深圳市真興醫(yī)藥技術(shù)有限公司（以下簡(jiǎn)稱:真興醫(yī)藥）一類新藥富馬酸奧比特嗪腸溶微丸膠囊（以下簡(jiǎn)稱:SM-1）聯(lián)合上市藥物替莫唑胺膠囊首次人體臨床試驗(yàn)已于2022年9月23日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院完成首例受試者入組給藥。

SM-1聯(lián)合用藥是真興醫(yī)藥自主研發(fā)的Procaspase-3激活劑（強(qiáng)效促細(xì)胞凋亡劑）與上市藥物替莫唑胺聯(lián)用，臨床前高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型中不僅展示了良好腫瘤抑制率，顯著縮小了靶病灶的總徑，同時(shí)降低了替莫唑胺存在的血液和淋巴系統(tǒng)毒性，提高了動(dòng)物存活率，大大提升了動(dòng)物生存活動(dòng)狀態(tài)（主要體現(xiàn)為動(dòng)物模型在聯(lián)合用藥組中體重明顯優(yōu)于其他組別的趨勢(shì)）。顯示出良好的安全性和提高機(jī)體在抗腫瘤治療中的作用，有望成為優(yōu)于替莫唑胺單藥治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的長(zhǎng)效治療組合。

該試驗(yàn)是一項(xiàng)口服SM-1與替莫唑胺的非隨機(jī)、開放性、單臂的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者單次和多次遞增劑量給藥的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，同時(shí)初步評(píng)估其對(duì)復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的有效性。

關(guān)于Procaspase-3

Procaspase-3（半胱天冬酶原3，Prodomain-Cysteinyl-aspartate-specific-proteinase-3）是Caspase-3（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3，Cysteinyl-aspartate-specific-proteinase-3）的前體，Caspase-3是細(xì)胞凋亡下游關(guān)鍵執(zhí)行蛋白。正常情況下，當(dāng) Procaspase-3接收到凋亡信號(hào)后，被催化裂解成為Caspase-3，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。然而當(dāng)細(xì)胞凋亡通路中/上游蛋白發(fā)生突變的時(shí)，細(xì)胞凋亡信號(hào)將不能被正確傳送至細(xì)胞凋亡關(guān)鍵蛋白Procaspase-3酶原上，從而引起凋亡機(jī)制紊亂，最終導(dǎo)致不能進(jìn)行正常細(xì)胞凋亡。[1]而SM-1作為Procaspase-3激動(dòng)劑，與Zn形成螯合物，抑制Zn離子活性，解除Procaspase-3自催化抑制，促進(jìn)Caspase-3的生成，繼而開啟腫瘤細(xì)胞凋亡。

關(guān)于復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤

根據(jù)《中國(guó)惡性腫瘤科學(xué)發(fā)展報(bào)告（2021）——腦膠質(zhì)瘤研究進(jìn)展篇》公布腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為3-6.4/10萬（根據(jù)中國(guó)人口14億，發(fā)病率平均數(shù)4.7計(jì)算，每年約有65800人患病），約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的23.3％，占惡性腫瘤的78.3％；其中WHO 4級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma, GBM）年發(fā)病率最高，約為4.03/10 萬人，占全部原發(fā)惡性中樞系統(tǒng)腫瘤的48.6％[2]。

替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）作為在膠質(zhì)瘤，尤其是GBM中唯一的一線化療藥物，其治療意義是不言而喻的。然而，多達(dá)95%的GBM患者在接受治療后會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)、化療耐藥。針對(duì)耐藥機(jī)制和克服耐藥的治療手段的研究是臨床迫切需求的，因而研發(fā)更為長(zhǎng)效安全的治療方法蘊(yùn)藏著潛力極佳的藍(lán)海市場(chǎng)。

通過臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，替莫唑胺與SM-1聯(lián)用有望成為增強(qiáng)對(duì)GBM患者的治療作用，減弱耐藥性，延長(zhǎng)GBM患者OS（總生存期），獲取治療中較好的生活質(zhì)量的新治療手段。

[1] 倪欣. 小分子procaspase-3激活劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及活性研究[D]. 華僑大學(xué),2021.

[2] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries [J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-49.